Od szybkiej cyfryzacji do kontrolowanego wykonywania wsadowego: dlaczego CDMO potrzebują elastycznych strategii eBR

Wiele organizacji zajmujących się opracowywaniem i produkcją kontraktów (CDMO) oraz komercyjni producenci produktów farmaceutycznych znajdują się pod silną presją, aby wycofywać zapisy partii w formie papierowej. Podstawowe argumenty przemawiające za tym przejściem są jasne: papier spowalnia proces przeglądu, generuje stały strumień możliwych do uniknięcia błędów w transkrypcji przez człowieka, zatrzymuje cenne dane z hali produkcyjnej w fizycznych segregatorach i zamienia audyty regulacyjne w bardzo pracochłonne operacje wyszukiwania.

Jednak szukając rozwiązania w postaci elektronicznego rekordu partii (eBR) lub systemu realizacji produkcji (MES), łatwo jest przedłożyć szybkość początkowej digitalizacji nad długoterminową operacją i walidacją rzeczywistość.

Najatrakcyjniejsza ścieżka to często ta, która obiecuje najszybszą drogę z papieru na ekran. Szybkie tłumaczenie formularza PDF, prowadzenie operatorów przez podstawowe cyfrowe listy kontrolne i wyświetlanie renderowanego w Internecie pulpitu nawigacyjnego może wydawać się rozwiązaniem natychmiastowego problemu. Jednak w regulowanym środowisku GxP szybkie wdrożenie to tylko jedna część historii. Decydującą kwestią dla CDMO nie jest po prostu to, jak szybko można dziś zdigitalizować rekord wsadowy, ale czy powstały cyfrowy model wykonania można obsługiwać, aktualizować, kwalifikować i skalować w kontrolowany, autonomiczny sposób w czasie.

Rzeczywistość hali produkcyjnej: gdzie „szybka” cyfryzacja

 przekształca się w wąskie gardła w walidacji

Tradycyjne środowiska MES i eBR często borykają się z wyzwaniami strukturalnymi: łączą logikę receptur i przepływy pracy z wykonaniem bezpośrednio z kodem aplikacji i złożonymi konfiguracjami baz danych. Aby zrozumieć, dlaczego jest to znaczące wyzwanie operacyjne dla CDMO, warto przyjrzeć się koncepcyjnym demonstracjom oprogramowania i wejść na halę produkcyjną.

Wyobraźmy sobie typowy obiekt oferujący wiele produktów. Pojedyncza linia produkcyjna może w ciągu jednego tygodnia obsłużyć trzy różne produkty klienta. Aby uwzględnić te warianty, zespół produkcyjny musi zarządzać ogromnym i rosnącym portfolio Master Batch Records (MBR). Zastanów się, co się dzieje, gdy wymagana jest praktyczna zmiana:

·   Badanie odchyleń wykazało, że etap mieszania należy wydłużyć z 10 do 12 minut.

·   Zmienia się dostawca surowca, co wymaga dostosowania do nominalnej wartości wejściowej składnika aktywnego.

·   Klient prosi o dodatkowe pole wyboru kontroli w trakcie procesu, aby zarejestrować dodatkowy pomiar analityczny.

W świecie opartym na papierze zmiana ta jest teoretycznie prosta: autor aktualizuje szablon tekstowy, drukuje nowy arkusz wzorcowy, zatwierdza kontrolę jakości i umieszcza go w folderze wsadowym. Można go dostosować, ale ponieważ nie ma wbudowanych zabezpieczeń cyfrowych, słabo się skaluje, co prowadzi do brakujących podpisów, nieczytelnych poprawek i zaległości podczas końcowego przeglądu partii.

Jednak w tradycyjnym skomputeryzowanym systemie MES rozwiązanie cyfrowe może wprowadzić inny rodzaj wąskiego gardła. Zmiany receptur są często wdrażane jako zmiany w przepływie pracy lub konfiguracji w środowisku systemowym. To, czy taka modyfikacja skutkuje ograniczonym przeglądem, czy szerszym wysiłkiem w zakresie walidacji, nie zależy od samego oprogramowania, ale od struktury kontroli zmian w obiekcie i klasyfikacji ryzyka określonej przez Właściciela Walidacji.

W praktyce takie modyfikacje są często wprowadzane jako nowa wersja receptury w ramach formalnego zarządzania zmianami i, w zależności od oszacowanego ryzyka i wpływu produktu, mogą wymagać udokumentowanej oceny wpływu i działań kwalifikacyjnych proporcjonalnych do ryzyka. Ta sama zasada GMP ma zastosowanie do anicomply: proces przeglądu, zatwierdzania i zatwierdzania kontroli jakości pozostaje niezmieniony. Różnica polega na tym, że wykorzystanie programu Word jako środowiska autorskiego może znacznie przyspieszyć techniczne wdrożenie zmiany receptury, przy jednoczesnym zachowaniu procesu zarządzania jakością.

Zamiast papierowego wąskiego gardła producent może stworzyć kosztowne cyfrowe wąskie gardło. Zespół procesowy musi czekać tygodniami – i przydzielać znaczne zasoby inżynieryjne i walidacyjne – aby zmienić pojedynczy numer w recepturze. Dla CDMO, którego model biznesowy opiera się na szybkości, transferze technologii i szybkości reakcji na modyfikacje wprowadzane przez klienta, ta sztywność może stanowić poważne ograniczenie w zakresie szybkości reakcji CDMO.

Strategiczna zmiana: oddzielenie logiki systemu od treści receptury

Aby rozwiązać ten dylemat, producenci produktów farmaceutycznych wymagają zmiany architektury, w której elastyczność i zgodność wspierają się nawzajem. Rozwiązanie polega na strukturalnym oddzieleniu walidacji systemu i zarządzania recepturami. Jest to podstawowa zasada architektoniczna deklaratywnego modelu receptury.

W tradycyjnym systemie proceduralnym każda receptura jest zasadniczo traktowana jako niestandardowa konfiguracja oprogramowania, która wymaga indywidualnej walidacji. Z drugiej strony model deklaratywny definiuje co proces powinien robić, podczas gdy leżący u jego podstaw silnik wykonawczy pozostaje strukturalnie stały.

W deklaratywnym modelu receptur receptury można tworzyć i utrzymywać w standardowych, znanych środowiskach przetwarzania tekstu — takich jak Microsoft Word — przy użyciu struktur dokumentów, z których na co dzień korzystają specjaliści ds. formułowania, inżynierowie procesu i specjaliści ds. jakości. Nie jest wymagany niestandardowy kod systemowy ani oprogramowanie do modelowania zastrzeżonego przez dostawcę.

Zatwierdzony, deterministyczny silnik transformacji następnie analizuje ten ustrukturyzowany dokument w postaci w pełni wykonywalnych, sterowanych cyfrowych przepływów pracy z zapisami wsadowymi. Ta transformacja odbywa się całkowicie w obrębie zdefiniowanych, zatwierdzonych granic systemu.

Dwupoziomowe ramy walidacji: proporcjonalne do ryzyka dostosowanie do GAMP 5

Jak działa to rozdzielenie z punktu widzenia regulacyjnego i walidacyjnego? Ustanawia przejrzysty, dwupoziomowy model, który może wspierać podejście do walidacji oparte na ryzyku, zgodnie z GAMP 5 i podejściem opartym na cyklu życia ICH Q10:

1. Walidowana na poziomie platformy i utrzymywana w ramach kontroli cyklu życia

Sama platforma oprogramowania – w tym parser przepływu dokumentów do obiegu dokumentów, podstawowa baza danych, architektura bezpieczeństwa, kontrola dostępu oparta na rolach oraz mechanizmy podpisu elektronicznego i ścieżki audytu – jest sprawdzana na poziomie aplikacji i utrzymywana pod ciągłą kontrolą cyklu życia. Potwierdza to, że system może niezawodnie, powtarzalnie i deterministycznie przekształcać dowolne zgodne dane wejściowe receptury w bezpieczny cyfrowy przepływ pracy z przepisami bez zmiany zachowania systemu.

2. Kwalifikacja według przepisu na poziomie zawartości

Ponieważ zachowanie systemu pozostaje stałe, modyfikacja parametru lub dodanie etapu procesu w dokumencie programu Word nie ma wpływu na kod systemu ani konfigurację aplikacji. Może zatem ograniczyć potrzebę przeprowadzania szeroko zakrojonych testów regresyjnych oprogramowania, pod warunkiem, że zmiana pozostanie w zatwierdzonych granicach systemu. Zamiast tego nowa lub zaktualizowana receptura jest kwalifikowana na poziomie zawartości:

·       Poprawność procesu: Czy kroki są wykonane we właściwej kolejności dla tego konkretnego produktu?

·       Dokładność parametrów: Czy wartości graniczne są prawidłowe pod względem chemicznym i proceduralnym?

·       Zasada czterech oczu: A formalny, regulowany systemowo proces przeglądu i zatwierdzania gwarantuje, że kierownicy ds. kontroli jakości i kierownicy produkcji podpisują treść receptury w oprogramowaniu, zanim zostanie ona udostępniona do wykonania w hali produkcyjnej.

·       Ryzyko pacjenta (główne kryterium oceny): Zgodnie z podejściem GAMP 5 opartym na ryzyku, najważniejszym kryterium oceny jest to, czy proponowana zmiana receptury może wpłynąć na jakość produktu, bezpieczeństwo pacjenta, krytyczne cechy jakościowe (CQA), krytyczne parametry procesu (CPP), lub zatwierdzony stan procesu produkcyjnego. Jeżeli nie można wykluczyć takiego wpływu, zmiana powinna zostać poddana formalnej ocenie skutków, udokumentowanej ocenie jakości i kwalifikacji proporcjonalnej do ryzyka przed dopuszczeniem do użytku operacyjnego.

Dzięki określeniu zakresu kontroli i walidacji zmian proporcjonalnie do rzeczywistego ryzyka modyfikacji, CDMO mogą przejść od długich cyklów zmian technicznych do szybszych, skoncentrowanych na treści procesów przeglądu i zatwierdzania.

Ograniczenie kosztów ogólnych i proces wzmacniania kompetencji Zespoły

Korzyści operacyjne tej deklaratywnej architektury wykraczają daleko poza oszczędności związane z walidacją. W tradycyjnej konfiguracji MES producenci są uwięzieni w cyklu ciągłej zależności od zewnętrznych integratorów systemów lub wyspecjalizowanych działów IT. Jeśli klient żąda drobnych zmian w formacie raportowania, należy otworzyć zgłoszenie, sprawdzić ofertę i zaplanować wizytę programisty.

Wykorzystując znane narzędzia komputerowe jako środowisko tworzenia, podejście deklaratywne przenosi kontrolę z powrotem na naukowców i specjalistów ds. procesów, którzy planują etapy produkcyjne. Ekspert merytoryczny (MŚP) ma autonomię w opracowywaniu, aktualizowaniu i udoskonalaniu receptur w ramach określonych granic.

Ten uproszczony proces, z wyraźnym oddzieleniem zagadnień związanych z tworzeniem cyfrowym, zapewnia synergię w kluczowych wynikach biznesowych:

·       Usprawnione ramy czasowe transferu technologii: wdrożenie nowego klienta i przełożenie jego procesu papierowego na zgodną strukturę cyfrową staje się prostym zadaniem autorskim, a nie wielomiesięczną inżynierią bazy danych projektu.

·       Wymierna redukcja odchyleń wsadowych: Ponieważ operatorzy kierują się ustrukturyzowanym, wymuszanym przez system przepływem pracy, który weryfikuje obowiązkowe pola, sprawdza dane wejściowe pod kątem limitów w czasie rzeczywistym i przechwytuje dane jednoczesne (ALCOA+), można znacznie zmniejszyć liczbę błędów transkrypcji i sekwencji.

·       Efektywny przegląd ścieżki audytu: Zamiast przeglądając ogromne, niesformatowane, surowe pliki dziennika technicznego, zespoły ds. kontroli jakości otrzymują kontekstowe ścieżki audytu, pokazujące dokładnie, kto wprowadził jakie parametry, kiedy to zrobił i dlaczego wprowadzono ręczne poprawki.

Wniosek: Prawdziwa zwinność to architektura, a nie szybkie uruchomienie

Przejście na elektroniczny system rejestrowania wsadowego to kamień milowy dla każdego CDMO. Jednak digitalizacja plików papierowych poprzez proste nakładanie szybkich cyfrowych makiet lub układanie złożonych, proceduralnych warstw MES na elastycznych procesach produkcyjnych jest strategią krótkowzroczną. Najszybsza droga do cyfryzacji nie zawsze jest najbardziej zrównoważoną drogą w warunkach GMP.

Dla producentów kontraktowych, którzy muszą rutynowo radzić sobie z dużymi odchyleniami w procesach, częstymi zmianami inicjowanymi przez klientów i szybkimi transferami produktów, prawdziwa elastyczność jest wynikiem architektury. Wymaga systemu zaprojektowanego tak, aby umożliwić zmianę jako oszczędny proces, a nie traktować każdą drobną korektę jako nowy wysiłek w zakresie walidacji.

Oddzielając stabilną, zweryfikowaną logikę wykonania od dynamicznej treści receptury, model deklaratywny umożliwia CDMO utrzymanie spójnej kontroli gotowej do audytu, przy jednoczesnym osiągnięciu szybkości operacyjnej i efektywności kosztowej, których wymagają rynki komercyjne. Wprowadzenie eBR to konieczny pierwszy krok, ale wdrożenie architektury, którą można niezależnie kontrolować, dostosowywać i uruchamiać w dłuższej perspektywie, ostatecznie definiuje pomyślną transformację cyfrową.

Strategiczny argument przemawiający za tą transformacją staje się jeszcze silniejszy w miarę przesuwania się sztucznej inteligencji (AI) i analityki danych z opcjonalnych tematów innowacji do podstawowych możliwości w operacjach i regulacjach farmaceutycznych. Środowisko wykonawcze oparte na wersji papierowej lub o słabej strukturze nie tylko spowalnia przeglądanie partii; ogranicza także dostępność, spójność i integralność kontekstową danych produkcyjnych. Dla CDMO i producentów farmaceutycznych oznacza to, że cyfryzację należy projektować nie tylko pod kątem wydajności operacyjnej, ale także stanowić przemyślaną podstawę dla przyszłego wykorzystania danych, zaawansowanego wglądu w procesy, ustalania trendów wyjątków, ponownego wykorzystania wiedzy i podejmowania decyzji wspieranych przez sztuczną inteligencję. W tym sensie cyfrowe wykonywanie wsadów nie jest już tylko inicjatywą zwiększającą wydajność; jest to strategiczny warunek wstępny produkcji opartej na danych i ciągłego doskonalenia.

Ten kierunek jest również wspierany przez organy regulacyjne. Europejska Agencja Leków (EMA) wyraźnie umieściła cyfryzację, dane i sztuczną inteligencję jako strategiczne priorytety europejskiej sieci regulacyjnej ds. leków i powiązała modernizację przepisów z szerszym wykorzystaniem ustrukturyzowanych danych, analiz i narzędzi cyfrowych. Podobnie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) w ramach swojej misji regulacyjnej wprowadziła zaawansowane technologie i modernizację danych oraz opublikowała stanowiska w sprawie rosnącej roli sztucznej inteligencji i metod opartych na danych w całym cyklu życia produktu leczniczego, w tym w procesie produkcji i podejmowania decyzji związanych z jakością. W rezultacie producenci, którzy w dalszym ciągu opierają się na modelach wykonawczych skupionych na papierze lub słabo zdigitalizowanych, ryzykują zaległości zarówno operacyjne, jak i długoterminowej gotowości regulacyjnej.

Wybrane oficjalne źródła: Strategia EMA dotycząca cyfryzacji; Wspólna strategia EMA/HMA do 2028 r.; Strona EMA dotycząca sztucznej inteligencji; Plan działania na rzecz modernizacji technologii FDA; Plan działania dotyczący modernizacji danych FDA; Biuro ds. Transformacji Cyfrowej FDA; Sztuczna inteligencja FDA do opracowywania leków.

Dodatkowe informacje na temat cyfrowych przepływów pracy wsadowych w środowiskach CDMO można znaleźć tutaj:  https://www.anic-gmbh.de/en/products/anicomply/cdmo