Von der schnellen Digitalisierung zur kontrollierten Batch-Ausführung: Warum CDMOs flexible eBR-Strategien benötigen

Viele Auftragsentwicklungs- und -herstellungsorganisationen (CDMOs) und kommerzielle Pharmahersteller stehen unter starkem Druck, papierbasierte Chargenprotokolle abzuschaffen. Die grundlegenden Argumente für diesen Übergang liegen auf der Hand: Papier verlangsamt den Überprüfungsprozess, führt zu einem stetigen Strom vermeidbarer menschlicher Transkriptionsfehler, speichert wertvolle Produktionsdaten in physischen Ordnern und macht behördliche Prüfungen zu äußerst arbeitsintensiven Abrufvorgängen.

Bei der Suche nach einer Lösung für Electronic Batch Record (eBR) oder Manufacturing Execution System (MES) ist es jedoch leicht, der Geschwindigkeit der anfänglichen Digitalisierung Vorrang vor dem langfristigen Betrieb und der Validierung zu geben Realität.

Der attraktivste Weg ist oft der, der den schnellsten Weg vom Papier zum Bildschirm verspricht. Die schnelle Übersetzung eines PDF-Formulars, die Führung von Bedienern durch grundlegende digitale Checklisten und die Anzeige eines im Internet gerenderten Dashboards scheinen das unmittelbare Problem zu lösen. Doch in einer regulierten GxP-Umgebung ist die schnelle Bereitstellung nur ein Teil der Geschichte. Die entscheidende Frage für CDMOs ist nicht nur, wie schnell ein Chargenprotokoll heute digitalisiert werden kann, sondern auch, ob das resultierende digitale Ausführungsmodell im Laufe der Zeit kontrolliert und autonom betrieben, aktualisiert, qualifiziert und skaliert werden kann.

Die Realität in der Werkstatt: Wo „schnelle“ Digitalisierung zu Validierungsengpässen führt

Traditionelle MES- und eBR-Umgebungen leiden oft unter einer strukturellen Herausforderung: Sie koppeln sich Rezeptlogik und Ausführungsworkflows direkt mit Anwendungscode und komplexen Datenbankkonfigurationen. Um zu verstehen, warum dies eine erhebliche betriebliche Herausforderung für CDMOs darstellt, ist es hilfreich, über konzeptionelle Softwaredemos hinaus einen Blick in die Fertigungshalle zu werfen.

Stellen Sie sich eine typische Anlage mit mehreren Produkten vor. Eine einzige Produktionslinie kann in einer Woche drei verschiedene Kundenprodukte verarbeiten. Um diese Varianten zu berücksichtigen, muss das Produktionsteam ein umfangreiches und wachsendes Portfolio an Master Batch Records (MBRs) verwalten. Überlegen Sie, was passiert, wenn eine praktische Änderung erforderlich ist:

·   Eine Abweichungsuntersuchung ergibt, dass ein Mischschritt von 10 auf 12 Minuten verlängert werden muss.

·   Ein Rohstofflieferant ändert sich und erfordert eine Anpassung des nominellen Eingangswerts eines Wirkstoffs.

·   Ein Kunde fordert ein zusätzliches Kontrollkästchen für die In-Prozess-Kontrolle an, um eine zusätzliche analytische Messung zu erfassen.

In einer papierbasierten Welt ist diese Änderung theoretisch einfach: Ein Autor aktualisiert Er erstellt eine Textvorlage, druckt ein neues Masterblatt, lässt es von der Qualitätssicherung abzeichnen und legt es im Batch-Ordner ab. Es ist anpassungsfähig, aber da es keine integrierten digitalen Wächter gibt, lässt es sich schlecht skalieren, was zu fehlenden Unterschriften, unleserlichen Korrekturen und Rückständen bei der abschließenden Stapelüberprüfung führt.

In einem herkömmlichen computergestützten MES kann die digitale Lösung jedoch zu einer anderen Art von Engpass führen. Rezeptänderungen werden häufig als Workflow- oder Konfigurationsänderungen innerhalb der Systemumgebung implementiert. Ob eine solche Änderung zu einer begrenzten Überprüfung oder einem umfassenderen Validierungsaufwand führt, wird nicht allein durch die Software bestimmt, sondern durch das Änderungskontrollrahmenwerk des Standorts und die vom Validierungseigentümer definierte Risikoklassifizierung.

In der Praxis werden solche Änderungen häufig als neue Rezeptversion im Rahmen eines formellen Änderungsmanagements eingeführt und können je nach bewertetem Risiko und Produktauswirkungen eine dokumentierte Folgenabschätzung und risikoverhältnismäßige Qualifizierungsaktivitäten erfordern. Für anicomply gilt das gleiche GMP-Prinzip: Der QS-Überprüfungs-, Genehmigungs- und Freigabeprozess bleibt unverändert. Der Unterschied liegt darin, dass der Einsatz von Word als Autorenumgebung die technische Umsetzung der Rezepturänderung erheblich beschleunigen kann, während der Prozess der Qualitätskontrolle gleich bleibt.

Anstelle eines Papierengpasses kann der Hersteller einen teuren digitalen Engpass schaffen. Das Prozessteam muss Wochen warten – und erhebliche Entwicklungs- und Validierungsressourcen aufwenden –, nur um eine einzelne Zahl in einem Rezept zu ändern. Für einen CDMO, dessen Geschäftsmodell auf Geschwindigkeit, Technologietransfer und Reaktionsfähigkeit auf kundengesteuerte Änderungen beruht, kann diese Starrheit eine ernsthafte Einschränkung für die Reaktionsfähigkeit des CDMO darstellen.

Der strategische Wandel: Trennung der Systemlogik vom Rezeptinhalt

Um dieses Dilemma zu lösen, benötigen Pharmahersteller einen architektonischen Wandel, bei dem Agilität und Compliance einander unterstützen. Die Lösung liegt in einer strukturellen Trennung von Systemvalidierung und Rezeptverwaltung. Dies ist das zentrale Architekturprinzip hinter einem deklarativen Rezeptmodell.

In einem traditionellen prozeduralen System wird jedes Rezept im Wesentlichen als benutzerdefinierte Softwarekonfiguration behandelt, die eine individuelle Validierung erfordert. Im Gegensatz dazu definiert ein deklaratives Modell, was der Prozess tun soll, während die zugrunde liegende Ausführungs-Engine strukturell konstant bleibt.

In einem deklarativen Rezeptmodell können Rezepte in standardmäßigen, vertrauten Textverarbeitungsumgebungen – wie Microsoft Word – erstellt und verwaltet werden, wobei Dokumentstrukturen verwendet werden, mit denen Formulierungswissenschaftler, Prozessingenieure und Qualitätsexperten bereits täglich arbeiten. Es ist kein benutzerdefinierter Systemcode oder proprietäre Modellierungsprogrammierung eines Anbieters erforderlich.

Eine validierte, deterministische Transformations-Engine analysiert dann dieses strukturierte Dokument in vollständig ausführbare, geführte digitale Batch-Record-Workflows. Diese Transformation findet vollständig innerhalb einer definierten, validierten Systemgrenze statt.

Das Two-Tier Validation Framework: Risk-Proportionate GAMP 5 Alignment

Wie funktioniert diese Trennung aus regulatorischer und Validierungssicht? Es legt ein klares, zweistufiges Modell fest, das einen risikobasierten Validierungsansatz gemäß GAMP 5 und dem Lebenszyklusansatz von ICH Q10 unterstützen kann:

1. Auf Plattformebene validiert und unter Lebenszykluskontrolle verwaltet

Die Softwareplattform selbst – einschließlich des Dokument-zu-Workflow-Parsers, der Kerndatenbank, der Sicherheitsarchitektur, der rollenbasierten Zugriffskontrollen sowie der Mechanismen für elektronische Signaturen und Audit-Trails – wird auf Anwendungsebene validiert und unter kontinuierlicher Lebenszykluskontrolle verwaltet. Dies bestätigt, dass das System jede konforme Rezepteingabe zuverlässig, wiederholbar und deterministisch in einen sicheren digitalen Rezeptworkflow umwandeln kann, ohne das Systemverhalten zu ändern.

2. Qualifiziert pro Rezept auf Inhaltsebene

Da das Systemverhalten konstant bleibt, berührt das Ändern eines Parameters oder das Hinzufügen eines Prozessschritts in einem Word-Dokument nicht den Systemcode oder die Anwendungskonfiguration. Dies kann daher die Notwendigkeit umfassender Software-Regressionstests einschränken, sofern die Änderung innerhalb der validierten Systemgrenzen bleibt. Stattdessen wird das neue oder aktualisierte Rezept auf der Inhaltsebene qualifiziert:

·       Prozesskorrektheit: Sind die Schritte für dieses spezifische Produkt in der richtigen Reihenfolge?

·       Parametergenauigkeit: Sind die Grenzwerte chemisch und verfahrenstechnisch einwandfrei?

·       Vier-Augen-Prinzip: Eine formale, Der systemgesteuerte Überprüfungs- und Genehmigungsworkflow stellt sicher, dass QA- und Produktionsmanager den Rezeptinhalt in der Software abzeichnen, bevor er zur Ausführung in der Werkstatt zur Verfügung gestellt wird.

·       Patientenrisiko (primäres Bewertungskriterium): Im Einklang mit einem risikobasierten GAMP 5-Ansatz ist das wichtigste Bewertungskriterium, ob die vorgeschlagene Rezepturänderung die Produktqualität, die Patientensicherheit, kritische Qualitätsmerkmale (CQAs), kritische Prozessparameter (CPPs) usw. beeinträchtigen kann der validierte Stand des Herstellungsprozesses. Wenn solche Auswirkungen nicht ausgeschlossen werden können, muss die Änderung vor der Freigabe für den betrieblichen Einsatz einer formellen Folgenabschätzung, einer dokumentierten Qualitätsprüfung und einer risikogerechten Qualifizierung unterzogen werden.

Durch die Festlegung des Umfangs der Änderungskontrolle und Validierung im Verhältnis zum tatsächlichen Risiko der Änderung können CDMOs von langwierigen technischen Änderungszyklen zu schnelleren, inhaltsorientierten Überprüfungs- und Genehmigungsprozessen übergehen.

Reduzierung des technischen Aufwands und Stärkung des Prozesses Teams

Die betrieblichen Vorteile dieser deklarativen Architektur gehen weit über die Einsparungen bei der Validierung hinaus. In einem herkömmlichen MES-Setup sind Hersteller in einem Kreislauf der ständigen Abhängigkeit von externen Systemintegratoren oder spezialisierten IT-Abteilungen gefangen. Wenn ein Kunde eine geringfügige Änderung an einem Berichtsformat verlangt, muss ein Ticket geöffnet, ein Angebot überprüft und ein Entwickler eingeplant werden.

Durch die Verwendung vertrauter Desktop-Tools als Autorenumgebung verlagert ein deklarativer Ansatz die Kontrolle zurück auf die Wissenschaftler und Prozessspezialisten, die die Fertigungsschritte planen. Der Fachexperte (KMU) hat die Autonomie, Rezepte innerhalb der qualifizierten Grenzen zu entwerfen, zu aktualisieren und zu verfeinern.

Dieser schlanke Prozess mit einer klaren Trennung der Belange der digitalen Erstellung bietet Synergien für entscheidende Geschäftsergebnisse:

·       Optimierte Zeitpläne für den Technologietransfer: Die Einbindung eines neuen Kunden und die Übersetzung seines Papierprozesses in eine konforme digitale Struktur wird zu einer unkomplizierten Erstellungsaufgabe und nicht zu einer mehrmonatigen Datenbankentwicklung Projekt.

·       Messbare Reduzierung der Chargenabweichungen: Da Bediener von einem strukturierten, systemgestützten Workflow geleitet werden, der Pflichtfelder überprüft, Eingaben anhand von Grenzwerten in Echtzeit prüft und gleichzeitige Daten erfasst (ALCOA+), kann das Volumen an Transkriptions- und Sequenzfehlern erheblich reduziert werden.

·       Effiziente Audit-Trail-Überprüfung: Statt Beim Durchsuchen riesiger, unformatierter technischer Rohprotokolldateien werden den QS-Teams kontextspezifische Prüfprotokolle angezeigt, die genau zeigen, wer wann welche Parameter eingegeben hat und warum manuelle Korrekturen vorgenommen wurden.

Fazit: Wahre Agilität ist eine Architektur, kein schnelles Go-Live

Der Übergang zu einem elektronischen Chargenaufzeichnungssystem ist ein wichtiger Meilenstein für jedes CDMO. Aber die Digitalisierung von Papierakten durch einfaches Überlagern schneller digitaler Modelle oder das Anhäufen komplexer, prozeduraler MES-Schichten über agile Fertigungsprozesse ist eine kurzsichtige Strategie. Der schnellste Weg zur Digitalisierung ist unter GMP-Bedingungen nicht immer der nachhaltigste.

Für Vertragshersteller, die routinemäßig hohe Prozessabweichungen, häufige kundenseitige Änderungen und schnelle Produkttransfers bewältigen müssen, ist echte Agilität ein architektonisches Ergebnis. Es erfordert ein System, das darauf ausgelegt ist, Änderungen als schlanken Prozess zu ermöglichen, anstatt jede noch so kleine Anpassung als neuen Validierungsaufwand zu behandeln.

Durch die Trennung stabiler, validierter Ausführungslogik vom dynamischen Rezeptinhalt ermöglicht das deklarative Modell CDMOs, eine konsistente, revisionssichere Kontrolle aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die Betriebsgeschwindigkeit und Kosteneffizienz zu erreichen, die kommerzielle Märkte erfordern. Die Einführung eines eBR ist ein notwendiger erster Schritt – aber die Bereitstellung einer Architektur, die Sie unabhängig steuern, anpassen und langfristig betreiben können, ist letztendlich das, was eine erfolgreiche digitale Transformation ausmacht.

Die strategischen Argumente für diese Transformation werden noch stärker, da künstliche Intelligenz (KI) und Datenanalysen von optionalen Innovationsthemen zu Kernkompetenzen im pharmazeutischen Betrieb und in der Regulierung werden. Eine papierbasierte oder schwach strukturierte Ausführungsumgebung verlangsamt nicht nur die Stapelprüfung; Es schränkt außerdem die Verfügbarkeit, Konsistenz und kontextbezogene Integrität von Fertigungsdaten ein. Für CDMOs und Pharmahersteller bedeutet dies, dass die Digitalisierung nicht nur auf betriebliche Effizienz ausgelegt sein muss, sondern auch als bewusste Grundlage für eine zukunftsfähige Datennutzung, erweiterte Prozesseinblicke, Ausnahmetrends, Wissenswiederverwendung und KI-gestützte Entscheidungsfindung. In diesem Sinne ist die digitale Batch-Ausführung nicht mehr nur eine Effizienzinitiative; Es ist eine strategische Voraussetzung für datengesteuerte Fertigung und kontinuierliche Verbesserung.

Diese Richtung wird auch von Regulierungsbehörden verstärkt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Digitalisierung, Daten und KI ausdrücklich als strategische Prioritäten für das europäische Arzneimittelregulierungsnetzwerk positioniert und die Modernisierung der Regulierung mit der breiteren Nutzung strukturierter Daten, Analysen und digitaler Tools verknüpft. In ähnlicher Weise hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen ihrer Regulierungsaufgabe die Modernisierung von Technologie und Daten vorangetrieben und Positionen zur wachsenden Rolle von KI und datengesteuerten Methoden im gesamten Lebenszyklus von Arzneimittelprodukten, einschließlich der Herstellung und qualitätsbezogenen Entscheidungsfindung, veröffentlicht. Dadurch laufen Hersteller, die sich weiterhin auf papierzentrierte oder schwach digitalisierte Ausführungsmodelle verlassen, Gefahr, sowohl operativ als auch in ihrer langfristigen Regulierungsbereitschaft ins Hintertreffen zu geraten.

Ausgewählte offizielle Referenzen: EMA-Strategie zur Digitalisierung; Gemeinsame Strategie von EMA/HMA bis 2028; EMA-Seite für künstliche Intelligenz; Aktionsplan zur Technologiemodernisierung der FDA; Aktionsplan zur Datenmodernisierung der FDA; FDA-Büro für digitale Transformation; Künstliche Intelligenz der FDA für die Arzneimittelentwicklung.

Weitere Hintergrundinformationen zu digitalen Batch-Workflows für CDMO-Umgebungen finden Sie hier:  https://www.anic-gmbh.de/de/produkte/anicomply/cdmo